Um novo estudo usando genética humana sugere que os pesquisadores devem priorizar os ensaios clínicos de drogas que têm como alvo duas proteínas para gerenciar COVID-19 em seus estágios iniciais. Com base em suas análises, os pesquisadores pedem para priorizar os ensaios clínicos de drogas que visam as proteínas IFNAR2 e ACE2. O objetivo é identificar os medicamentos existentes, aprovados pela FDA ou em desenvolvimento clínico para outras condições, que podem ser reaproveitados para o tratamento precoce do COVID-19.
Um novo estudo usando genética humana sugere que os
pesquisadores devem priorizar os ensaios clínicos de drogas que têm como alvo
duas proteínas para gerenciar COVID-19 em seus estágios iniciais.
As descobertas apareceram online na revista Nature
Medicine em março de 2021.
Com base em suas análises, os pesquisadores estão
pedindo a priorização de ensaios clínicos de drogas direcionadas às proteínas
IFNAR2 e ACE2. O objetivo é identificar os medicamentos existentes, aprovados
pela FDA ou em desenvolvimento clínico para outras condições, que podem ser
reaproveitados para o tratamento precoce do COVID-19. Fazer isso, dizem eles,
ajudará a evitar que as pessoas com o vírus sejam hospitalizadas.
IFNAR2 é o alvo para medicamentos aprovados,
frequentemente usados por pacientes com formas recorrentes de esclerose
múltipla do sistema nervoso central. Os pesquisadores acreditam que a terapia
ACE2 mais promissora contra COVID-19 é um medicamento que foi desenvolvido
antes do início da pandemia e foi avaliado em ensaios clínicos para reduzir a
resposta inflamatória em pacientes com distúrbios respiratórios graves.
O Dr. Juan P. Casas, médico epidemiologista do
Veterans Affairs Boston Healthcare System, liderou o estudo. A pesquisa contou
com colaboradores da University of Cambridge e do European Bioinformatics
Institute, na Inglaterra, e do Istituto Italiano di Tecnologia, da Itália.
"Quando começamos este projeto no início do
verão passado, a maioria dos ensaios COVID-19 estavam sendo feitos em pacientes
hospitalizados", explica Casas. "Muito poucos tratamentos estavam
sendo testados para administrar aos pacientes no início da história natural da
doença. No entanto, à medida que a disponibilidade de testes contra o
coronavírus aumentava, uma oportunidade se abriu para identificar e tratar os
pacientes com COVID-19 antes de progredirem para formas mais graves que requer
hospitalização.
“O problema que tentamos superar”, acrescenta ele,
“é como identificar se os medicamentos existentes, aprovados ou em
desenvolvimento clínico para outras condições, podem ser reaproveitados para o
tratamento precoce de COVID-19. Estratégias mais comumente usadas para
reaproveitamento de medicamentos são baseados em estudos pré-clínicos, como
experimentos em células ou modelos animais. No entanto, esses tipos de estudos
podem ter problemas de reprodutibilidade ou dificuldades em traduzir seus
achados para humanos. Isso geralmente leva a taxas mais altas de falha em
testes clínicos. "
Casas e sua equipe usaram a genética como ponto de
partida para identificar drogas que podem ser reutilizadas para o tratamento de
COVID-19. Estudos de genética humana em grande escala têm sido amplamente
usados para informar os programas de desenvolvimento de medicamentos, com
algumas pesquisas identificando os alvos dos medicamentos COVID-19.
"O motivo pelo qual usamos a genética humana é
o seguinte", diz Casas, que também é membro do corpo docente da Harvard
Medical School. "Dado que mais de 90% das drogas têm como alvo uma
proteína humana codificada por um gene, existe a oportunidade de usar variantes
genéticas dentro desses genes drogáveis como instrumentos para antecipar os
efeitos que as drogas que têm como alvo a mesma proteína terão. Em outras
palavras, genética estudos que usaram variantes dentro de genes druggable podem
ser concebidos como ensaios naturais randomizados. "
Para colocar as coisas em perspectiva, ele se refere
a um gene que codifica uma proteína chamada PCSK9. A proteína é o alvo de uma
classe de medicamentos chamados inibidores de PCSK9, usados para reduzir o
colesterol e prevenir doenças cardiovasculares. Os pesquisadores descobriram
essa classe de drogas por causa de estudos que mostram que as pessoas que
carregam uma determinada variante do gene PCSK9 tendem a ter níveis elevados de
colesterol e têm maior risco de doenças cardiovasculares.
"Esse tipo de estudo genético foi fundamental
para identificar a proteína PSCK9 como um alvo para a descoberta de
drogas", diz Casas. "É sabido que os alvos de drogas com suporte
genético humano têm pelo menos o dobro de chances de sucesso em comparação com
os alvos sem suporte genético humano."
Com base nesses benefícios conhecidos da genética
humana para a descoberta de medicamentos, Casas e sua equipe começaram a
identificar todos os genes que codificam proteínas que serviam como alvos para
medicamentos aprovados pela FDA ou em desenvolvimento clínico. Eles chamaram
esse conjunto de 1.263 genes de "genoma acionável que pode ser
drogado". Os genes eram de dois grandes conjuntos de dados genéticos que
totalizaram mais de 7.500 pacientes com COVID-19 hospitalizados e mais de 1
milhão de controles sem COVID.
Comparando os perfis genéticos dos pacientes
hospitalizados e dos controles, e observando quais drogas têm como alvo quais
genes, os pesquisadores foram capazes de identificar as drogas mais prováveis
de prevenir casos graves de COVID-19 que requerem hospitalização.
Os dois conjuntos de dados foram VA's Million
Veteran Program (MVP), uma das maiores fontes mundiais de saúde e informação
genética, e COVID-19 Host Genetics Initiative, um consórcio de mais de 1.000
cientistas de mais de 50 países trabalhando em colaboração para compartilhar
dados e ideias, recrutar pacientes e divulgar as descobertas.
"Este estudo vai ao cerne do motivo pelo qual
construímos o MVP", disse a Dra. Sumitra Muralidhar, diretora do Million
Veteran Program. "Isso demonstra o potencial do MVP para descobrir novos
tratamentos, neste caso para COVID-19."
ACE2 é altamente relevante para COVID-19 porque o
coronavírus usa essa proteína para entrar nas células humanas. A terapia ACE2
mais promissora contra COVID-19 é a droga APN01, que imita a proteína. A droga
funciona confundindo o coronavírus para que ele se ligue à droga em vez da
proteína ACE2 na célula humana. A evidência positiva está surgindo de pequenos
ensaios clínicos sobre a eficácia do APN01 em pacientes COVID-19, especialmente
aqueles que estão hospitalizados. "Portanto, se nossos achados genéticos
estiverem corretos, é necessário testar essa estratégia em ensaios clínicos em
pacientes ambulatoriais com COVID-19", diz Casas.
A proteína IFNAR2 serve como alvo para uma família
de medicamentos conhecida como interferons tipo I, um dos quais é o interferon
beta. Esse medicamento é aprovado para o tratamento de pacientes com uma forma
degenerativa de esclerose múltipla, uma doença crônica que ataca o sistema
nervoso central e interrompe o fluxo de informações dentro do cérebro e entre o
cérebro e o corpo. Os pesquisadores mostraram que pessoas com uma determinada
variante do IFNAR2 tinham menos chance de serem hospitalizadas devido ao
COVID-19, em comparação com pessoas sem a variante.
Atualmente, Casas está no início do planejamento de
um ensaio clínico para testar a eficiência e segurança do interferon beta em
pacientes ambulatoriais COVID-19 em VA. Se suas descobertas genéticas forem
confirmadas por um estudo, ele diz que o objetivo seria prescrever o
medicamento depois que as pessoas forem diagnosticadas com COVID-19, mas antes
que suas condições exijam hospitalização.
Casas vê uma necessidade contínua de medicamentos
para tratar as pessoas na fase inicial do COVID-19, apesar das campanhas de
vacinação em andamento em todo o mundo.
“Isso se deve em grande parte a dois motivos”, diz
ele. “Em primeiro lugar, levará algum tempo para atingir os altos níveis de
cobertura vacinal necessários para criar imunidade coletiva. Além disso, certas
variantes do coronavírus estão surgindo e parecem levar a uma redução da
eficiência da vacina. Ainda não estamos esclarecidos”.
Fonte: https://www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210409124757.htm
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